ELONVA 150 microgrammes, solution injectable, boîte de 1 seringue préremplie ( 1 aiguille) de ½ mL

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors des essais cliniques réalisés chez les femmes avec Elonva (N = 2 397) sont des sensations d'inconfort pelvien (6,0 %), le SHSO (4,3 %, voir aussi rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi), des céphalées (4,0 %), des douleurs pelviennes (2,9 %), des nausées (2,3 %), une fatigue (1,5 %) et une sensibilité des seins (1,3 %).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Le tableau ci-dessous liste les principaux effets indésirables chez les adultes traités par Elonva dans le cadre d'études cliniques et de la surveillance post-commercialisation conformément aux classes de systèmes d'organes et à la fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d'organes	Fréquence	Effets indésirables
Affections du système immunitaire	Indéterminée	Réactions d'hypersensibilité, à la fois locales et généralisées, dont rash*
Affections psychiatriques	Peu fréquent	Sautes d'humeur
Affections du système nerveux	Fréquent Peu fréquent	Maux de tête Vertiges
Affections vasculaires	Peu fréquent	Bouffées de chaleur
Affections gastro-intestinales	Fréquent Peu fréquent	Nausées Distension abdominale, vomissement, diarrhée, constipation
Affections musculosquelettiques et systémiques	Peu fréquent	Douleurs dorsales
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales	Peu fréquent	Avortement spontané
Affections des organes de reproduction et du sein	Fréquent Peu fréquent	SHSO, douleurs pelviennes, sensation d'inconfort pelvien, sensibilité des seins Torsion ovarienne, douleurs des annexes de l'utérus, ovulation précoce, douleurs mammaires
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent Peu fréquent	Fatigue Hématome au point d’injection, douleur au point d’injection, irritabilité
Investigations	Peu fréquent	Elévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Peu fréquent	Douleur interventionnelle

Description de certains effets indésirables

De plus, des grossesses extra-utérines et des grossesses multiples ont été rapportées. Elles sont considérées comme étant liées à l'AMP ou à la grossesse qui s'en est suivie.

Dans de rares cas, une thromboembolie a été observée avec un traitement par Elonva. Ceci a également été rapporté sous traitement avec d'autres gonadotrophines.

Population pédiatrique (âgée de 14 ans et plus)

Le tableau ci-dessous liste les effets indésirables rapportés avec Elonva dans une étude clinique réalisée chez les hommes adolescents (17 patients traités) conformément aux classes de systèmes d'organes et à la fréquence : fréquent (≥ 1/100, < 1/10).

Classe de systèmes d'organes	Fréquence1	Effets indésirables
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Vomissement
Affections vasculaires	Fréquent	Bouffées de chaleur
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Douleur au site d'injection

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Le traitement par Elonva dans la SOC doit être initié par un médecin ayant l'expérience du traitement des problèmes de fertilité.

Le traitement par Elonva dans l'hypogonadisme hypogonadotrope doit être initié et supervisé par un médecin ayant l'expérience du traitement de l'hypogonadisme hypogonadotrope.

Posologie

Dans le traitement des femmes en âge de procréer, la dose d'Elonva est basée sur le poids et l'âge.

· Une dose unique de 100 microgrammes est recommandée chez les femmes de poids inférieur ou égal à 60 kilogrammes et âgées de 36 ans ou moins.

· Une dose unique de 150 microgrammes est recommandée chez les femmes :

Aucune étude n'a été réalisée chez les femmes âgées de plus de 36 ans qui pèsent moins de 50 kilogrammes.

		Poids corporel
		Moins de 50 kg	50 à 60 kg	Plus de 60 kg
Age	36 ans ou moins	100 microgrammes	100 microgrammes	150 microgrammes
	Plus de 36 ans	Non étudié	150 microgrammes	150 microgrammes

Les doses recommandées d'Elonva n'ont été établies que dans un cycle de traitement utilisant un antagoniste de la GnRH administré à partir du 5^ème ou 6^ème jour de stimulation (voir rubriques Indications thérapeutiques, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Stimulation le 1^er jour :

Elonva doit être administré en une injection unique sous-cutanée, de préférence dans l'abdomen, au début de la phase folliculaire du cycle menstruel.

Stimulation au 5^ème ou 6^ème jour :

Le traitement par un antagoniste de la GnRH doit être commencé le 5^ème ou le 6^ème jour de la stimulation en fonction de la réponse ovarienne, c'est à dire du nombre et de la taille des follicules en croissance. La détermination simultanée des taux d'estradiol sérique peut également être utile.

L'antagoniste de la GnRH est utilisé pour prévenir les pics prématurés d'Hormone Lutéinisante (LH).

Stimulation au 8^ème jour :

Sept jours après l'injection d'Elonva au premier jour de stimulation, la SOC peut être poursuivie par des injections quotidiennes d'Hormone Folliculo-Stimulante (recombinante) [FSH(rec)] jusqu'à ce que le critère de déclenchement de la maturation ovocytaire finale (3 follicules ≥ 17 mm) soit atteint. La dose quotidienne de FSH(rec) sera ajustée en fonction de la réponse ovarienne. Chez les femmes répondant de façon normale au traitement, une dose journalière de 150 UI de FSH(rec) est conseillée. En fonction de la réponse ovarienne, la FSH(rec) peut ne pas être administrée le jour de l'administration de la Gonadotrophine Chorionique humaine (hCG). En général, un développement folliculaire adéquat est obtenu en moyenne vers le 9^ème jour de traitement (plage de 6 à 18 jours).

Dès que 3 follicules ≥ 17 mm sont observés, une injection unique de 5 000 à 10 000 UI d'hCG est administrée le jour même ou le jour suivant pour induire la maturation folliculaire finale. Dans le cas d'une réponse ovarienne excessive, se référer aux recommandations données à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi afin de réduire le risque de développer un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHSO).

Populations particulières

Insuffisance rénale
Aucune étude clinique n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le taux d'élimination de la corifollitropine alfa pouvant être diminué chez les patients atteints d'insuffisance rénale, l'utilisation d'Elonva chez ces patients n'est pas recommandée (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique
Bien qu'il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il est peu probable que l'insuffisance hépatique affecte l'élimination de la corifollitropine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique
Dans le traitement des hommes adolescents (âgés de 14 ans et plus) atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope, la dose d'Elonva est basée sur le poids.

Pour les hommes adolescents dont le poids est inférieur ou égal à 60 kilogrammes 100 microgrammes d'Elonva toutes les 2 semaines pendant 12 semaines, suivi par l'administration concomitante d'Elonva (une fois toutes les 2 semaines) avec de l'hCG. Pour les patients dont la dose initiale est de 100 microgrammes, une augmentation de dose doit être considérée si leur poids augmente au-delà de 60 kg pendant la durée du traitement.

Pour les hommes adolescents dont le poids est supérieur à 60 kg 150 microgrammes d'Elonva toutes les 2 semaines pendant 12 semaines, suivi par l'administration concomitante d'Elonva (une fois toutes les 2 semaines) avec de l'hCG.

Le traitement en association avec de l'hCG administré 2 fois par semaine (500 - 5000 UI) peut être maintenu 52 semaines ou plus afin d'atteindre le développement gonadique adulte.

Il n'y a pas de données de sécurité et d'efficacité disponibles lorsque le traitement est utilisé plus de 52 semaines et/ou après 17 ans.

Mode d'administration

Chez les femmes
L'injection sous-cutanée d'Elonva peut être effectuée par la femme elle-même ou son partenaire, à condition que le médecin ait fourni des instructions appropriées. L'auto-injection d'Elonva ne devra être réalisée que par des patientes motivées, correctement formées et pouvant disposer de conseils avisés.

Population pédiatrique
Chez les hommes adolescents (de 14 ans et plus)
Une injection sous-cutanée dans la paroi abdominale peut être réalisée par le patient ou un aidant, à condition qu'ils aient reçu une formation appropriée. Elonva doit être administré le matin une fois toutes les deux semaines, le même jour de la semaine, en association avec de l'hCG administré 2 fois par semaine (500 - 5000 UI).

Chez les femmes
Plus d'une injection d'Elonva dans un même cycle de traitement ou une trop forte dose d'Elonva et/ou de FSH(rec) peuvent augmenter le risque de SHSO (voir SHSO en rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique
Les effets d'un surdosage d'Elonva dans la population masculine adolescente sont inconnus.

Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs du système génital, gonadotrophines, code ATC : G03GA09

Mécanisme d'action

La corifollitropine alfa est conçue comme un stimulant folliculaire à effet prolongé ayant le même profil pharmacodynamique que la FSH(rec), mais avec une durée d'activité FSH nettement prolongée. La longue durée d'action de l'activité FSH a pu être obtenue en ajoutant le peptide carboxy-terminal de la sous-unité bêta de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) à la chaîne bêta de la FSH humaine. La corifollitropine alfa ne possède aucune activité intrinsèque LH/hCG.

Chez les femmes
En raison de la capacité de la corifollitropine alfa à déclencher et à maintenir la croissance de multiples follicules pendant une semaine entière, une seule injection sous-cutanée de la dose recommandée d'Elonva peut remplacer les sept premières injections quotidiennes d'une FSH(rec), quelle qu'elle soit, dans un cycle de traitement de stimulation ovarienne contrôlée.

Population pédiatrique masculine adolescente (âgée de 14 ans et plus)
L'activité FSH prolongée de la corifollitropine alfa stimule les cellules de Sertoli immatures du testicule afin d'initier le développement gonadique et permettre la future spermatogenèse.
L'association de FSH et de hCG permet d'initier la puberté en stimulant les cellules de Leydig et en augmentant la production de testostérone jusqu'à ce que le volume testiculaire atteigne une taille adulte.

Efficacité et sécurité clinique

Dans trois essais cliniques randomisés, en double-aveugle, le traitement par une injection unique sous- cutanée d'Elonva 100 microgrammes (étude ENSURE) ou 150 microgrammes (études ENGAGE et PURSUE) couvrant les 7 premiers jours d'une SOC a été comparé au traitement par une dose quotidienne de 150, 200 ou 300 UI de FSH(rec), respectivement. L'inhibition hypophysaire a été induite par un antagoniste de la GnRH (injection d'acétate de ganirelix à une dose quotidienne de0,25 mg) dans chacun des trois essais cliniques.

Dans l'étude ENSURE, 396 femmes saines ayant des cycles ovulatoires normaux, âgées de 18 à 36 ans avec un poids corporel inférieur ou égal à 60 kg, ont été traitées pendant un cycle par 100 microgrammes d'Elonva et par un antagoniste de la GnRH pour l'inhibition hypophysaire dans le cadre d'un programme d'AMP. Le critère principal d'efficacité était le nombre d'ovocytes ponctionnés. La durée totale médiane de stimulation était de 9 jours pour les deux groupes, indiquant que deux jours de FSH(rec) étaient nécessaires pour compléter la stimulation ovarienne à partir du 8ème jour de stimulation (la FSH(rec) était administrée le jour de l'hCG pour cette étude).

Dans l'étude ENGAGE, 1 506 femmes saines ayant des cycles ovulatoires normaux, âgées de 18 à 36 ans avec un poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg, ont été traitées pendant un cycle par 150 microgrammes d'Elonva et par un antagoniste de la GnRH pour l'inhibition hypophysaire dans le cadre d'un programme d'AMP. Les critères principaux d'efficacité étaient à la fois les taux de grossesses en cours et le nombre d'ovocytes ponctionnés. La durée totale médiane de stimulation était de 9 jours pour les deux groupes, indiquant que deux jours de FSH(rec) étaient nécessaires pour compléter la stimulation ovarienne à partir du 8ème jour de stimulation (la FSH(rec) était administrée le jour de l'hCG pour cette étude).

Dans l'étude PURSUE, 1 390 femmes saines ayant des cycles ovulatoires normaux, âgées de 35 à 42 ans avec un poids corporel supérieur ou égal à 50 kg, ont été traitées pendant un cycle par150 microgrammes d'Elonva et par un antagoniste de la GnRH pour l'inhibition hypophysaire dans le cadre d'un programme d'AMP. Le principal critère d'efficacité était le taux de grossesses évolutives. Le nombre d'ovocytes ponctionnés était un critère d'efficacité secondaire clé. La durée totale médiane de stimulation était de 9 jours pour les deux groupes, indiquant que un jour de FSH(rec) était nécessaire pour compléter la stimulation ovarienne à partir du 8ème jour de stimulation (la FSH(rec) n'était pas administrée le jour de l'hCG pour cette étude).

Nombre d'ovocytes ponctionnés
Dans les trois études, le traitement par une injection unique d'Elonva, 100 ou 150 microgrammes, couvrant les sept premiers jours de la SOC, a abouti à un nombre plus élevé d'ovocytes ponctionnés par rapport à une dose quotidienne de FSH(rec). Cependant, les différences étaient comprises dans les marges d'équivalence prédéfinies (ENGAGE et ENSURE) ou dans les marges de non-infériorité (PURSUE). Voir Tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1 : Nombre moyen d'ovocytes ponctionnés dans les études ENSURE, ENGAGE et
PURSUE
Population « en intention de traiter » (ITT)

Grossesse issue de cycles avec transfert d'embryons frais dans les études ENGAGE et PURSUE

Dans l'étude ENGAGE, la non-infériorité a été démontrée pour les taux de grossesses en cours entre Elonva et FSH(rec), avec le taux de grossesses en cours défini comme la présence d'au moins un fœtus avec une activité cardiaque, évaluée au moins 10 semaines après le transfert d'embryon.

Dans l'étude PURSUE, la non-infériorité a été démontrée pour le taux de grossesses évolutives entre Elonva et FSH(rec), avec le taux de grossesses évolutives défini comme le pourcentage de sujets ayant au moins un fœtus avec une activité cardiaque, évaluée 5 à 6 semaines après le transfert d'embryon.

Les résultats concernant les grossesses issues de cycles avec transfert d'embryons frais dans les études ENGAGE et PURSUE sont résumés dans le Tableau 2 ci-dessous :

Tableau 2 : Résultats concernant les grossesses issues de cycles avec transfert d'embryons frais
dans les études ENGAGE et PURSUE
Population en « intention de traiter » (ITT)

Dans ces essais cliniques, le profil de sécurité d'une injection unique d'Elonva était comparable aux injections quotidiennes de FSH(rec).

Grossesse issue de cycles avec transfert d'embryons congelés-décongelés dans les études ENGAGE et PURSUE

Le suivi de l'étude ENGAGE sur le transfert d'embryons congelés-décongelés a inclus des femmes ayant eu au moins un embryon décongelé pour une utilisation allant jusqu'à un an après cryoconservation. Le nombre moyen d'embryons congelés-décongelés transférés dans les cycles de l'étude ENGAGE, a été de 1,7 dans les deux groupes de traitement.

Le suivi de l'étude PURSUE sur le transfert d'embryons congelés-décongelés a inclus des femmes ayant eu au moins un embryon décongelé pour une utilisation dans un délai de deux ans à partir de la date de la dernière cryoconservation pour cette étude. Le nombre moyen d'embryons congelés- décongelés transférés dans les cycles de l'étude PURSUE, a été de 2,4 dans les deux groupes de traitement. Cette étude a également fourni des données de sécurité sur les nourrissons nés d'embryons cryoconservés.

Le nombre maximum de cycles avec transfert d'embryons congelés-décongelés a été respectivement de 5 et de 4 sur la période de suivi des études ENGAGE et PURSUE. Les résultats concernant les grossesses issues des deux premiers cycles avec transfert d'embryons congelés-décongelés dans les études ENGAGE et PURSUE sont résumés dans le Tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3 : Résultats concernant les grossesses
issues de cycles avec transfert d'embryons congelés-décongelés, dans les études ENGAGE et
PURSUE
Population en « Intention de Traiter » (ITT)

Malformations congénitales rapportées chez les nourrissons nés après un cycle avec transfert d'embryons congelés-décongelés
Après l'utilisation d'Elonva, 61 nourrissons sont nés après un cycle avec transfert d'embryons congelés-décongelés dans le suivi de l'étude PURSUE et 607 nourrissons sont nés après un cycle avec transfert d'embryons frais par AMP dans les études ENSURE, ENGAGE et PURSUE combinées. Les taux de malformations congénitales (majeures et mineures combinées) rapportés chez les nourrissons nés après un cycle avec transfert d'embryons congelés-décongelés dans le suivi de l'étude PURSUE (16,4 %) étaient similaires à ceux rapportés chez les nourrissons nés après un cycle avec transfert d'embryons frais par AMP dans les études ENSURE, ENGAGE et PURSUE combinées (16,8 %).

Immunogénicité
Sur les 2 511 femmes traitées par Elonva qui ont été évaluées pour la formation d'anticorps post- traitement, quatre (0,16 %) présentaient des preuves de formation d'anticorps, dont trois qui avaient été exposées une fois à Elonva et une qui avait été exposée deux fois à Elonva. Dans chaque cas, ces anticorps étaient non-neutralisants et n'interféraient pas avec la réponse à la stimulation ou aux réponses physiologiques normales de l'axe Hypothalamo-Hypophyso-Ovarien (HHO). Deux de ces quatre femmes ont été enceintes au cours du même cycle de traitement que celui au cours duquel les anticorps ont été détectés, suggérant que la présence d'anticorps non-neutralisants après stimulation par Elonva n'est pas cliniquement pertinente.

Population pédiatrique

Une étude d'éfficacité et de sécurité, en ouvert, monobras a été réalisée pour évaluer le traitement avec Elonva en association avec l‘hCG pour induire et/ou rétablir la puberté et induire et/ou rétablir la spematogenèse chez 17 hommes adolescents âgés de 14 ans et plus dans le cadre du traitement de l'hypogonadisme hypogonadotrope. Une période d'initiation pendant laquelle Elonva était utilisé à la place de l'hCG chez les adolescents avec HH a été incluse pour imiter le profil gonadotrophique de la puberté normale, en stimulant les récepteurs FSH des cellules de Sertoli avec de la corifollitropine alfa avant de stimuler les récepteurs LH des cellules de Leydig avec l'hCG. L'étude excluait les hommes ayant préalablement reçu des traitements à base de GnRH, gonadotrophine ou testostérone. Elonva était administré une fois toutes les 2 semaines pendant 64 semaines, en monothérapie pendant les 12 premières semaines (période d'initiation), puis en association avec 2 doses par semaine d'hCG (de 500 à 5000 UI) pendant 52 semaines (période de traitement associé).

Le critère principal d'efficacité reposait sur l'augmentation du volume testiculaire définie par la somme des volumes des testicules droit et gauche, mesurés par échographie. Sur la période totale de traitement de 64 semaines, la moyenne géométrique du volume testiculaire a augmenté, passant de 1,4 mL à 12, 9 mL, soit une augmentation moyenne d'un facteur 9,43 (IC 95% = [7,44 ; 11,97])

L'étude du critère principal de sécurité a démontré que la corifollitropine alfa était généralement bien tolérée, sans cas confirmé d'anticorps anti-corifollitropine alfa, sans valeurs ni changements inattendus des données cliniques de laboratoires ou des évaluations des signes vitaux (voir aussi rubrique Effets indésirables).

Les autres résultats à la semaine 64 incluaient une augmentation des taux de testostérone, de la vitesse de croissance et de la progression de la puberté (Tanner III, IV et V), et indiquaient une réponse appropriée à la hCG. La diminution des taux d'hormone anti-müllerienne et l'augmentation des taux d'inhibine B suggéraient l'initiation de la spermatogenèse.

Insuffisance hépatique
Bien que les données chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique ne soient pas disponibles, un tel dysfonctionnement n'affecte probablement pas le profil pharmacocinétique de la corifollitropine alfa.

Paediatric population
Dans une étude réalisée chez des hommes adolescents âgés de 14 ans à moins de 18 ans atteints d'un hypogonadisme hypogonadotrope (n=17) qui ont reçu 100 microgrammes (patients dont le poids corporel est inférieur ou égal à 60 kg) ou 150 microgrammes (patients dont le poids corporel est supérieur à 60 kg) d'Elonva toutes les 2 semaines, les concentrations sériques moyennes d'Elonva (2 semaines après administration) étaient de 591 ng/mL quand Elonva était administré en monothérapie et de 600 ng/mL quand Elonva était administré en association avec l'hCG (administré 2 fois par semaine). Les concentrations sériques d'Elonva étaient comparables chez les participants recevant une dose de 100 microgrammes et de 150 microgrammes d'Elonva.

¹ intervalle défini contenant 90 % des sujets.

Liste I.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription réservée aux médecins compétents en NUTRITION.
Prescription réservée aux spécialistes en MEDECINE ET BIOLOGIE DE LA REPRODUCTION - ANDROLOGIE.
Prescription réservée aux spécialistes et services DIABETOLOGIE.
Prescription réservée aux spécialistes et services ENDOCRINOLOGIE.
Prescription réservée aux spécialistes et services GYNECOLOGIE.
Prescription réservée aux spécialistes et services OBSTETRIQUE.
Prescription réservée aux spécialistes et services PEDIATRIE.
Prescription réservée aux spécialistes et services UROLOGIE.

Excipient(s) à effet notoire :
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par injection, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».